Câncer de Mama: Aumento da Concentração de Citrato no Citosol

Início do câncer de mama
dezembro 24, 2025

Câncer de Mama: Aumento da Concentração de Citrato no Citosol

Breast Cancer: Increased Cytosolic Citrate Concentration

Parte 2 da série: Reprogramação Metabólica no Câncer de Mama

Fábio Henrique Amaral de Almeida

Pesquisador independente (Biomedicina), São luís, MA- Brasil

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E-mail: ftorpedo3@gmail.com

postado em: 23/12/2025
revisado em:

Agradecimento.

Exclusivamente a DEUS.

Que me permite, por sua vontade, a sabedoria e o entendimento da verdade, assim como a todos aqueles que Ele julgar terem esse direito.

Resumo.

A síntese de ácidos graxos (AGs) é altamente ativada e crucial no câncer de mama, pois as células tumorais a utilizam para construir membranas, obter energia e sinalização, sendo a enzima FASN (Sintase de Ácidos Graxos) um alvo terapêutico promissor, especialmente no agressivo câncer de mama triplo-negativo, onde a reprogramação metabólica é marcante para proliferação, invasão e metástase. O metabolismo de AGs, incluindo captação, síntese de novo e oxidação, está desregulado, e fatores dietéticos como AGs ômega-3 (benefícios) e ômega-6 (risco) influenciam o prognóstico e crescimento tumoral, com estratégias nutricionais e inibição enzimática sendo investigadas.

A Lipogênese no Câncer de Mama e uma importante Fonte de Energia e Componentes Estruturais na reprogramação metabólica para sustentar sua rápida proliferação. Elas aumentam a lipogênese de novo para produzir os lipídios necessários para a formação de novas membranas celulares e como fonte de energia, mesmo na presença de oxigênio (semelhante ao Efeito Warburg na glicólise).

Para a progressão Tumoral e Metástase, o aumento da síntese e do acúmulo de lipídios, frequentemente na forma de corpúsculos lipídicos, tem sido correlacionado à progressão do câncer de mama, invasão celular e metástase. Esses lipídios fornecem o aporte energético e os mediadores lipídicos necessários para esses processos.

no tecido adiposo mamário (gordura ao redor do tumor) também é um importante sistema endócrino que secreta fatores de crescimento e enzimas, influenciando a diferenciação e o comportamento das células epiteliais mamárias e contribuindo para a carcinogênese.

As enzimas como a sintase de ácidos graxos (FASN) e a acetil-CoA carboxilase (ACC), que são cruciais na via de síntese de ácidos graxos, estão frequentemente superexpressas em tumores de mama e são alvos de estudo para potenciais terapias.

Palavras-chave: câncer de Mama, Metabolismo, Metabolismo Celular, Reprogramação-Metabólica, citrato, citrato-no-citosol, Lipogênes, Metástase, sintase-de-ácidos-graxos.

Abstract

Fatty acid (FA) synthesis is highly activated and crucial in breast cancer, as tumor cells use it to build membranes, obtain energy, and support signaling pathways. The enzyme fatty acid synthase (FASN) is a promising therapeutic target, especially in aggressive triple-negative breast cancer, where metabolic reprogramming is a hallmark that sustains proliferation, invasion, and metastasis. FA metabolism—including uptake, de novo synthesis, and oxidation—is dysregulated, and dietary factors such as omega-3 FAs (protective effects) and omega-6 FAs (increased risk) influence prognosis and tumor growth. Consequently, nutritional strategies and enzymatic inhibition are under active investigation.

Lipogenesis in breast cancer represents an important source of energy and structural components within metabolic reprogramming, supporting rapid tumor proliferation. Tumor cells increase de novo lipogenesis to produce the lipids required for new cell membrane formation and as an energy source, even in the presence of oxygen, in a manner analogous to the Warburg effect in glycolysis.

Regarding tumor progression and metastasis, increased lipid synthesis and accumulation—often in the form of lipid droplets—have been correlated with breast cancer progression, cellular invasion, and metastasis. These lipids provide both the energetic supply and lipid mediators required for these processes.

Mammary adipose tissue (the fat surrounding the tumor) also functions as an important endocrine system that secretes growth factors and enzymes, influencing the differentiation and behavior of mammary epithelial cells and contributing to carcinogenesis.

Enzymes such as fatty acid synthase (FASN) and acetyl-CoA carboxylase (ACC), which are crucial in the fatty acid synthesis pathway, are frequently overexpressed in breast tumors and are therefore under investigation as potential therapeutic targets.

Keywords: Breast cancer; Metabolism; Cellular metabolism; Metabolic reprogramming; Citrate; Cytosolic citrate; Lipogenesis; Metastasis; Fatty acid synthase.

Fase – 02 do projeto (Vias de Nilde): uma célula de mama funcionando normalmente.

INTRODUÇÃO.

Detalhamento do funcionamento normal da lipogênese na célula mamária, antes da reprogramação do metabolismo celular.

Quando há um aumento da concentração de citrato no citosol.

Quando há um aumento da concentração de citrato no citosol, ocorrem várias consequências metabólicas de grande importância para a célula da mama, pois, nesse contexto, o citrato atua como um metabólito sinalizador, conectando o estado energético da mitocôndria ao metabolismo citosólico. Essa comunicação estabelece uma integração funcional direta, com a finalidade de estabilizar o metabolismo da celular de mama.

A primeira consequência do acúmulo de citrato no citosol.

Provoca a Inibição da glicólise, porque aumento da concentração de citrato no citosol atua como um inibidor da enzima PFK-1, pois o citrato se liga a um local alostérico (um sítio regulatório distinto do local ativo) da fosfofrutoquinase-1 (PFK-1), diminuindo a afinidade da enzima pelo seu substrato, a frutose-6-fosfato. Esse mecanismo inibe a atividade da PFK-1, reduzindo a velocidade da glicólise.

Na programação metabólica normal, essa inibição sinaliza que há um acúmulo de intermediários metabólicos e que a célula não necessita degradar mais glicose para produzir energia. Dessa forma, ocorre uma redução do fluxo glicolítico, diminuindo a conversão da glicose em piruvato, pois fica definido que o sistema já dispõe de energia suficiente para seu funcionamento.

A segunda consequência do acúmulo de citrato no citosol

O citrato no citosol também promove a ativação funcional daATP citrato liase, não por um efeito alostérico direto, mas porque ele é o substrato principal para o funcionamento dessa enzima. A ATP citrato liase tem a função de clivar o citrato no citosol, produzindo as moléculas de acetil-CoA e oxaloacetato.

Nesse contexto, a célula precisa definir um destino metabólico para cada uma dessas moléculas.

Inicialmente, vamos nos concentrar na molécula de acetil-CoA, que é essencial para a síntese de lipídios. Usando a molecula de ATP que atua como um sinalizador de abundância energética no citosol, favorecendo o anabolismo lipídico, especialmente quando também há excesso de energia na mitocôndria. Essas condições funcionam como um regulador da lipogênese, dentro de uma programação metabólica normal.

Dessa forma, a célula da mama define o destino do acetil-CoA citosólico, que será utilizado na síntese de ácidos graxos e colesterol, caracterizando um estado de abundância energética.

Citrato e ativação da acetil-CoA carboxilase.

Bem amigos, Além disso, o citrato no citosol liga-se diretamente no complexo enzimático multifuncional chamado de acetil-CoA carboxilase, produzido uma Mudança Conformacional da ezima. Esse processo induz a polimerização da enzima, de sua forma inativa (protômero) para a forma ativa (polímero).

A acetil-CoA carboxilase catalisa a primeira etapa limitante na biossíntese de ácidos graxos, catalisando a conversão de acetil-CoA em malonil-CoA, e é dependente da biotina como coenzima, com diferentes isoformas (ACC-alfa e ACC-beta) regulando funções distintas na síntese e oxidação de lipídios.

A acetil-CoA carboxilase exerce duas funções principais no metabolismo lipídico, integrando a sinalização energética à regulação da lipogênese.

Representação simplificada do armazenamento de gordura na mama (Figura 1).

Em resumo:

A malonil-CoA è o substrato essencial para a sintese de ácidos graxos (AG), doando unidades de dois carbonos, e ao mesmo tempo, atuar como um inibidor crucial da β-oxidação de ácidos graxos.

Essa inibição e importante porque ela assegura que, durante a síntese de ácidos graxos, a célula não realize simultaneamente a degradação de lipídios, Essa inibição e importante porque ela assegura que, durante a síntese de ácidos graxos, a célula não realize simultaneamente a degradação de lipídios, evitando um ciclo metabólico ineficiente de produção e consumo de energia, na célula de mama.

Obseveções importantes:

1 – A síntese de ácidos graxos é um processo complexo e vital no organismo, ocorrendo principalmente no citosol das células do fígado, tecido adiposo e glândulas mamárias. Envolve várias etapas enzimáticas e requer energia e precursores específicos.

2 – A inibição da β-oxidação de ácidos graxos acontece porque o Malonil-CoA inibe a enzima Carnitina Palmitoiltransferase-1(CPT-1) na mitocôndria, que é responsável por transportar os ácidos graxos do citosol para dentro da mitocôndria, onde seriam degradados pela β-oxidação.

Bem amigos, vamos dar Continuidade do processo.

O malonil-CoA atua como substrato essencial para a atividade de um grande complexo multienzimático, denominado ácido graxo sintase (FAS). Esse complexo coordena uma série repetitiva de reações envolvidas na elongação da cadeia carbônica dos ácidos graxos.

Esse processo pode ser organizado da seguinte forma:

No citosol, a enzima Acetil-CoA carboxilase (ACC) carboxila o acetil-CoA, transformando-o em malonil-CoA. Esta é a etapa limitante e regulatória da síntese de ácidos graxos.

As reações subsequentes são catalisadas pelo complexo multienzimático ácido graxo sintase (FAS). que coordena uma sequência cíclica de reações, tradicionalmente divididas em sete etapas:

Na primeira etapa (fase preparatória):

E dividida em duas reações, correspondentes à ativação e ao carregamento dos substratos.

A primeira reação, ocorre o carregamento do acetil-CoA, no qual o acetil-CoA é transferido pela MAT (malonil/acetil transferase). Essa transferência ocorre primeiro para o ACP e, em seguida, para o sítio KS.

A segunda reação, o malonil-CoA é transferido pela MAT diretamente para o ACP.

Na segunda etapa:

Ocorre a condensação descarboxilativa, catalisada pela β-cetoacil sintase (KS), na qual o grupo acetil ligado ao KS condensa-se com o malonil ligado ao ACP. Durante essa reação, ocorre a liberação de CO₂, que impulsiona termodinamicamente o processo, formando o acetoacetil-ACP.

Na terceira etapa,

Ocorre a primeira redução, com o consumo de 1 NADPH, catalisada pela β-cetoacil redutase (KR).

Na quarta etapa,

Ocorre a desidratação, com a remoção de uma molécula de água, catalisada pela enzima desidratase (DH).

Na quinta etapa,

Ocorre a segunda redução, novamente com o consumo de 1 NADPH, catalisada pela enoil redutase (ER), promovendo a redução da dupla ligação. Nesse ponto, a cadeia carbônica passa a ter 2 carbonos a mais em relação ao ciclo anterior.

Na sexta etapa,

Ocorre a translocação e o reinício do ciclo. Nessa reação, a cadeia acil recém-formada é transferida do ACP para o sítio KS, enquanto um novo malonil-CoA é carregado no ACP, permitindo que o ciclo se reinicie.

A repetição sucessiva desses ciclos leva, ao final, à formação do ácido palmítico (C16).

Obs: Outras enzimas podem alongar ainda mais o ácido palmítico ou adicionar insaturações (ligações duplas) no retículo endoplasmático, gerando outros tipos de ácidos graxos.

Representação simplificada do funcionamento da Lipogênese (Figura 2).

Em resumo, a síntese de ácidos graxos é uma via anabólica que converte o excesso de energia (carboidratos/proteínas) em moléculas de gordura para armazenamento.

Durante a lise do citrato, também é produzida a molécula de oxaloacetato, e, a partir desse ponto, a célula da mama precisa dar um destino metabólico a essa molécula.

A malato desidrogenase citosólica é ativada principalmente pela disponibilidade de seu substrato, o oxaloacetato, e pela presença de NADH no citosol, que é convertido em NAD⁺, resultando na produção da molécula de malato.

Contudo, essa etapa está integrada à regulação geral da via da lipogênese, da qual a malato desidrogenase citosólica participa. Nesse contexto, é ativada outra enzima, chamada enzima málica, que está diretamente ligada às necessidades energéticas e biossintéticas da célula, especialmente ao fornecimento de NADPH para a síntese de ácidos graxos e à manutenção do equilíbrio redox.

Como o estado metabólico da célula indica abundância energética, o malato é direcionado para a enzima málica, favorecendo a produção de NADPH e sustentando o metabolismo anabólico, em especial a lipogênese.

Representação do resultado final da lipogênese, com acúmulo de triglicerídeos no tecido mamário (Figura 3).

Gostaria de convidá-los a refletir sobre um fato já comprovado.

Obs.: Como a enzima málica não é fortemente regulada alostericamente, ela responde principalmente à disponibilidade de substrato (malato) e de NADP⁺.

Como há acúmulo de malato no citosol e consumo rápido de NADPH pela lipogênese, com consequente regeneração de NADP⁺, a reação catalisada pela enzima málica torna-se termodinamicamente favorecida, resultando na produção de piruvato, que retorna para a mitocôndria.

Para que todo esse processo ocorra dentro de uma regulação metabólica normal, a célula da mama precisaria apresentar o ciclo de Krebs funcionando adequadamente. Entretanto, quando a segunda reação do ciclo de Krebs, catalisada pela aconitase, é inibida, ocorre uma redução na produção de NADH e FADH₂, o que, consequentemente, leva à diminuição da produção de ATP.

Essa redução provoca uma queda no nível energético da célula da mama, impedindo a ativação da lipogênese, uma vez que esse processo depende de um estado de abundância energética. Contudo, na célula de mama cancerígena, a lipogênese encontra-se expressivamente ativa, mesmo em condições nas quais o metabolismo energético mitocondrial está comprometido.